Robitussin ha sido un producto básico en las farmacias estadounidenses desde finales de la década de 1940, pero desde la década de 1960, la gente ha estado bebiendo botellas de este medicamento para la tos de forma recreativa porque, en una dosis suficientemente alta, su ingrediente activo, el dextrometorfano, puede causar alucinaciones (el llamado “viaje robótico”). Ahora este ingrediente, común a muchos medicamentos para la tos, tiene un nuevo uso potencial: como antidepresivo.

En los últimos años, los estudios han encontrado que los antidepresivos convencionales son sólo marginalmente más eficaces que los placebos biológicamente inactivos. Mientras tanto, las grandes empresas farmacéuticas investigan muy poco sobre medicamentos para la salud mental. Así, investigadores y pacientes han puesto sus esperanzas en drogas psicodélicas generalmente consideradas alucinatorias, como la psilocibina o el LSD. Sin embargo, la evidencia de su eficacia como antidepresivo proviene de ensayos pequeños, uno de los más grandes con sólo 233 personas – y ningún regulador gubernamental nacional de medicamentos los ha aprobado formalmente para este uso. En este contexto, una compañía farmacéutica legítima ha llevado silenciosamente el dextrometorfano más allá de la manipulación robótica y lo ha convertido en un tratamiento para la depresión aprobado legalmente, pero con un giro importante.

Axsome Therapeutics, con sede en Nueva York, comercializa un medicamento llamado Auvelity que combina dextrometorfano con un medicamento que anula las alucinaciones.. Después de revisar la evidencia de la efectividad de Auvelity, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó el tratamiento en agosto de 2022. y la empresa amplía su red de ventas a medida que se multiplican las recetas. Al hacerlo, ofrece una respuesta desafiante a la pregunta ferozmente debatida en el corazón de la medicina psicodélica: ¿viajar es necesario o inútil?

«La gente necesita viajar para obtener resultados terapéuticos», dice Robin Carhart-Harris, profesora de neurología y psiquiatría de la Universidad de California en San Francisco. Prefiere utilizar la palabra «viaje» en lugar de «alucinación» para describir la experiencia que sigue al consumo de psicodélicos como la psilocibina o el LSD.

Investigadores de varios laboratorios han demostrado que la intensidad del viaje cuando se toman drogas psicodélicas es «probablemente el predictor más fuerte» de la mejora de los síntomas en condiciones como la depresión, dice Carhart-Harris. Sin embargo, si el proceso de aprobación de la FDA funcionó para Auvelity, parecería refutar la afirmación de Carhart-Harris.

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Viajar puede beneficiar a algunos pacientes, pero puede ser demasiado arriesgado para las personas con mala salud mental, o simplemente demasiado caro o inconveniente para la mayoría de las personas. David E Olson, profesor de química y neurociencia de la Universidad de California en Davis, dice que tropezar puede ayudar en algunos casos. «Para algunos pacientes en determinadas indicaciones, una experiencia subjetiva profunda puede ser realmente útil y beneficiosa», afirma.

Sin embargo, Olson cree que es poco probable que todos los pacientes necesiten esa experiencia para mejorar. Esto es importante porque la administración segura de psicoterapia asistida por psicodélicos requiere múltiples profesionales de la salud, lo cual es costoso y complejo. «Muy pocos pacientes se beneficiarán de esto», afirma.

Entonces, ¿hay alguna necesidad de tropezar? Auvelity probó esta pregunta por accidente, ya que el diseño del fármaco no estaba relacionado con la robotización. La empresa decidió actuar basándose en las pistas obtenidas en pruebas con animales de que el dextrometorfano podría funcionar como antidepresivo. Nunca ha funcionado como antidepresivo en personas porque nuestros cuerpos metabolizan el dextrometorfano rápidamente.

La sustancia química normalmente producida por la degradación metabólica es alucinógena, lo que la convierte en la principal causa de los viajes robóticos. Por eso los científicos de Axsome añadieron un segundo fármaco, el buproprión, para ralentizar este metabolismo. Detener este proceso significa que Auvelity no provoca un viaje, por lo que los pacientes pueden hacerlo de forma segura en casa sin supervisión. El bupropión también es un antidepresivo por derecho propio, por lo que cuando Axsome hizo pruebas en personas, los ensayos clínicos les dieron a la mitad Auvelity y a la otra mitad solo bupropión, para confirmar que la combinación con dextrometorfano funciona mejor.

Axsome ha demostrado que esta combinación puede tratar el trastorno depresivo mayor (TDM), también conocido como depresión clínica, diagnosticado después de al menos dos semanas de mal humor generalizado. En los ensayos clínicos realizados con 1.100 personas, la empresa no detectó alucinaciones y nadie mostró un “comportamiento de búsqueda de drogas”. Los datos de bases de datos públicas muestran que en los EE. UU. en 2023, aproximadamente 72.000 pacientes recibieron Auvelity. La compañía no ha anunciado públicamente planes para buscar la aprobación del medicamento en otras partes del mundo.

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Aunque Auvelity es el único tratamiento para la depresión prescrito actualmente con propiedades alucinógenas deliberadamente suprimidas, pronto se le sumará otro. El 6 de mayo, NRx Pharmaceuticals, con sede en Wilmington, Delaware, anunció los resultados de un ensayo clínico en el que participaron 91 personas para un fármaco similar de doble acción. Con base en estos hallazgos, NRx buscará la aprobación de la FDA para un tratamiento para la depresión bipolar.

El tratamiento con NRx se basa en un fármaco más conocido para tratar la tuberculosis, la D-cicloserina. En este contexto, puede provocar psicosis como efecto secundario. Los síntomas a veces se denominan alucinaciones, pero Jonathan Javitt, presidente y científico jefe de la empresa, se refiere a ellos como «pensamientos locos».

La prevención de tales síntomas es particularmente importante en pacientes suicidas. Incluso los antidepresivos no alucinógenos comunes conocidos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han generado controversia por posiblemente causar pensamientos suicidas en algunos pacientes. Pero al igual que el Auvelity, el bloqueo de viaje del NRx no es del todo intencional. Combina cicloserina con un medicamento que ya se usa para tratar la depresión bipolar, llamado lurasidona. «Hasta donde sabemos, nunca hemos tenido ningún caso de efectos psicodélicos», dice Javitt. Los resultados del ensayo reciente mostraron que el tratamiento combinado mostró una eficacia similar a la lurasidona sola en el tratamiento de la depresión, pero redujo el efecto secundario de agitación asociado con pensamientos suicidas, conocido como acatisia, en un 70%.

Saltarse estos tratamientos no sólo significa que son más fáciles y seguros de realizar, sino que también puede ayudar a resolver el enigma de cómo funcionan. Olson explica que las drogas psicodélicas parecen ser efectivas en enfermedades como la depresión, el trastorno de estrés postraumático y los trastornos por uso de sustancias. Cada enfermedad está relacionada con una disfunción en una parte del cerebro llamada corteza prefrontal.

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Olson llama a la corteza prefrontal «un regulador maestro», que se conecta con otras regiones del cerebro que regulan funciones como el estado de ánimo, la motivación, el miedo, la recompensa y la memoria. Casi todos los antidepresivos parecen promover el crecimiento de neuronas en la corteza prefrontal, dice Olson. «Incluso los antidepresivos tradicionales, como los ISRS, tienden a producir este efecto», añade. «Son realmente malos en eso».

A las 24 horas de que alguien toma psicodélicos, las neuronas de la corteza prefrontal del paciente crecen rápidamente. «Creemos que se trata de un efecto neurobiológico subyacente que es realmente importante», afirma Olson. Añade que en los psicodélicos, la dosis de la droga que se toma se correlaciona con la cantidad de crecimiento neuronal. Por eso, la intensidad del viaje puede estar correlacionada con la mejora de los síntomas, sostiene. Pero su equipo y otros investigadores también han demostrado que es posible que los fármacos promuevan el crecimiento neuronal sin alucinaciones.

Olson cofundó una empresa farmacéutica, Delix Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts, para explorar esta idea. Tiene un tratamiento gratuito para el TDM en las primeras etapas de ensayos en humanos. Olson señala que eliminar los viajes también soluciona un problema importante al realizar tales ensayos, que se supone comparan el fármaco con un placebo inactivo. Con los psicodélicos convencionales, los pacientes pueden saber si están tropezando. Si no lo recibes y no lo esperas, puede hacerte sentir peor a través de un fenómeno llamado efecto nocebo, explica Olson.

Sin embargo, incluso si viajar resulta innecesario, las drogas psicodélicas podrían estar arrojando luz sobre la caja negra de la salud mental. «Parte del problema es que creo que todavía no entendemos realmente las enfermedades mentales», dice Carhart-Harris. «La terapia psicodélica puede llegar a las causas fundamentales, permitir que las personas comprendan mejor cómo se enfermaron y qué se necesita para mejorar y mantenerse mejor».

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